Bacterii proiectate să „mănânce” tumori din interior: o strategie bazată pe lipsa de oxigen și comunicarea microbiană

Sursa foto: Sciencedaily

O abordare neobișnuită în lupta contra cancerului

O echipă de cercetători de la Universitatea din Waterloo a prezentat o strategie experimentală care folosește bacterii modificate genetic pentru a pătrunde în nucleele lipsite de oxigen ale tumorilor solide și a le distruge din interior. Ideea se bazează pe caracteristicile naturale ale unor microorganisme care preferă medii complet lipsite de oxigen, transformând astfel punctul slab al multor tumori solide într-un avantaj terapeutic.

Bacteriile și mediul ideal din interiorul tumorii

La baza acestei strategii se află Clostridium sporogenes, o bacterie întâlnită frecvent în sol, cunoscută pentru capacitatea sa de a supraviețui și de a se multiplica doar în condiții în care oxigenul este absent în totalitate. Nucleele multor tumori solide sunt formate din celule moarte și sunt caracterizate printr-un deficit sever de oxigen, condiții în care C. sporogenes găsește nutrienți și mediul propice pentru colonizare.

Conform explicațiilor echipei, spori bacterieni pătrund în tumoare și germină în acel mediu anaerob, unde au acces la nutrienți pe care îi consumă pentru a se înmulți. În aceste condiții, bacteria „colonizează” spațiul central al tumorii și, prin creștere și activitate metabolică, contribuie la reducerea masei tumorale.

Bariera oxigenului: provocarea extinderii spre periferie

Problema majoră pe care echipa a identificat-o este legată de tranziția spre zonele periferice ale tumorii, unde prezența unor cantități mici de oxigen poate fi suficientă pentru a afecta supraviețuirea acestor bacterii strict anaerobe. Pe măsură ce populația bacteriană se extinde dinspre nucleul anaerob spre regiuni ușor expuse la oxigen, bacteriile încep să moară, iar terapia rămâne incompletă.

Pentru a depăși această limitare, cercetătorii au introdus în genomul C. sporogenes o modificare genetică care provine de la o bacterie înrudită, cunoscută pentru toleranța mai mare la oxigen. Această adaptare genetică permite bacteriilor modificate să supraviețuiască mai mult în regiunile exterioare ale tumorii, în care nivelul de oxigen este mai ridicat decât în nucleu, dar încă redus în comparație cu țesuturile sănătoase.

Controlul activării: rolul quorum sensing

O preocupare esențială a echipei a fost riscul activării funcției de toleranță la oxigen înainte ca bacteriile să fie izolate în interiorul tumorii. Dacă acest mecanism s-ar activa timpuriu, bacteriile ar putea supraviețui în medii oxigenate cum ar fi sângele, generând pericole pentru pacient. Pentru a evita această situație, cercetătorii au folosit un mecanism natural de comunicație bacteriană cunoscut sub numele de „quorum sensing”.

Quorum sensing se bazează pe semnale chimice eliberate de bacterii. Pe măsură ce numărul bacteriilor crește în interiorul tumorii, concentrația acestor semnale crește. Doar atunci când semnalul atinge un prag determinat, se activează gena care conferă toleranță la oxigen. În acest fel, bacteria rămâne vulnerabilă în mediile cu oxigen până când populația sa atinge densitatea necesară pentru a justifica activarea mecanismului protector — adică exact acolo, în interiorul tumorii, unde este nevoie.

Biologie sintetică: circuite de ADN care funcționează ca un circuit electric

Folosind instrumentele biologiei sintetice, echipa a construit un sistem care seamănă cu un circuit electric, dar în loc de fire a utilizat segmente de ADN cu funcții specifice. Fiecare segment realizează o sarcină precisă, iar ansamblul lor creează un sistem previzibil care răspunde la semnalele microbiene conform proiectului.

Pentru a testa detecția și declanșarea la momentul potrivit, cercetătorii au programat bacteriile să producă o proteină fluorescentă verde (green fluorescent protein) în momentul în care sistemul de quorum sensing era activat. Această abordare le-a permis să verifice în laborator că sistemul pornește atunci când densitatea bacteriană atinge nivelul scontat, demonstrând astfel că designul funcționează conform intenției fără a necesita observații invazive în stadiile de laborator.

După aceste experimente inițiale, următorul pas planificat este combinarea atât a genei de toleranță la oxigen, cât și a circuitului de control bazat pe quorum sensing într-o singură tulpină bacteriană, care va fi evaluată în cadrul unor teste preclinice împotriva tumorilor.

Contribuții și colaborări interdisciplinare

Proiectul reflectă o colaborare strânsă între specialiști din diferite domenii: inginerie chimică, matematică aplicată și științe ale vieții. Inițial, munca a fost condusă de doctorandul Bahram Zargar sub îndrumarea profesorilor Brian Ingalls și Pu Chen. Dr. Marc Aucoin, profesor de inginerie chimică la Waterloo, a explicat rolul practic al bacteriilor în colonizarea nucleului tumoral și efectul lor de reducere a tumorii.

Dr. Brian Ingalls, profesor de matematică aplicată, a explicat analogia cu circuitele electrice folosite în biologia sintetică: fiecare segment de material genetic are o funcție, iar atunci când sunt asamblate corect, ele formează un sistem predictibil și controlabil.

Universitatea din Waterloo colaborează, de asemenea, cu Center for Research on Environmental Microbiology (CREM Co Labs), o companie din Toronto co-fondată de Dr. Zargar, iar în proiect a fost implicată și Dr. Sara Sadr, fostă doctorandă la Waterloo care a avut un rol important în avansarea cercetării.

Publicare și detalii bibliografice

Rezultatele privind construcția și caracterizarea funcțională a circuitului de quorum sensing heterolog în Clostridium sporogenes au fost publicate în revista ACS Synthetic Biology, în 2025. Referința citată de echipă este:

• Sara Sadr, Bahram Zargar, Marc G. Aucoin, Brian Ingalls. Construction and Functional Characterization of a Heterologous Quorum Sensing Circuit in Clostridium sporogenes. ACS Synthetic Biology, 2025; 14 (12): 4857 DOI: 10.1021/acssynbio.5c00628

Ce urmează: teste preclinice și provocările de securitate

Echipa intenționează ca următoarea fază a studiului să implice integrarea genei de toleranță la oxigen și a circuitului de control în aceeași bacterie, urmată de teste preclinice care vor evalua eficiența și siguranța acestei abordări în modele experimentale. Testele preclinice reprezintă etapa în care se evaluează atât potențialul terapeutic, cât și riscurile posibile înainte de a considera orice tip de aplicare clinică la oameni.

O preocupare esențială rămâne controlul precis al activităților bacteriene astfel încât să nu existe activare accidentală a mecanismelor de supraviețuire în medii oxigenate din organism, ceea ce ar putea permite bacteriilor să prospere în locuri nesigure. Mecanismele de siguranță, cum ar fi controlul prin quorum sensing, sunt menite să reducă acest risc, dar vor trebui evaluate riguros în cadrul cercetărilor preclinice.

Semnificația științifică și perspectivele viitoare

Modelul prezentat de cercetătorii de la Waterloo evidențiază modul în care proprietățile microbiene naturale pot fi valorificate în terapii oncologice inovatoare. Folosirea unor bacterii strict anaerobe pentru a viza nucleele tumorale oferă o abordare diferită față de terapiile convenționale, punând accent pe exploatarea micro-mediului tumoral.

Combinarea geneticii, ingineriei și matematicii aplicate în proiectarea circuitelor biologice deschide posibilitatea realizării unor sisteme terapeutice programabile, capabile să reacționeze la condițiile locale ale tumorii și să activeze mecanismele de protecție și atac doar atunci când sunt strict necesare. Această precizie ar putea reduce efectele secundare sistemice și ar putea spori eficacitatea la tumori solide care, până în prezent, au răspuns limitat la terapii precum transferul adoptiv de celule T.

În continuare, rezultatele va fi important să fie replicate și validate în contexte preclinice diverse pentru a înțelege limitele aplicabilității acestei strategii și pentru a stabili protocoale de siguranță adecvate. Pentru moment, metoda rămâne la stadiul de cercetare și dezvoltare, cu potențialul de a constitui, în viitor, o opțiune complementară în arsenalul tratamentelor oncologice.

Mai multe detalii despre comunicarea științifică și despre raportul publicat pot fi consultate la sursa originală a instituției și în referința jurnalului publicat:

ScienceDaily: Scientists engineer bacteria to eat cancer tumors from the inside out

DOI: 10.1021/acssynbio.5c00628