Cercetători descoperă „comutatoare” cerebrale care pot curăța plăcile asociate bolii Alzheimer

Sursa foto: Sciencedaily

O echipă internațională de cercetători a identificat două receptori cerebrali care reglează capacitatea creierului de a elimina proteina amyloid beta, componenta principală a plăcilor asociate bolii Alzheimer. Descoperirea, realizată de oameni de știință de la Karolinska Institutet din Suedia împreună cu colegi de la RIKEN Center for Brain Science din Japonia și alte universități, sugerează o cale terapeutică alternativă la tratamentele pe bază de anticorpi, costisitoare și asociate unor efecte secundare importante.

Ce au găsit cercetătorii

Boala Alzheimer este caracterizată de acumularea de depozite lipicioase de amyloid beta (Aβ) în creier. În mod normal, enzima neprilysin participă la degradarea și îndepărtarea lui Aβ, însă activitatea acestei enzime scade o dată cu înaintarea în vârstă și odată cu avansarea bolii. Echipa a demonstrat că două subtipuri de receptori pentru somatostatin, numite SST1 și SST4, colaborează pentru a controla nivelurile de neprilysin în hipocamp, regiune a creierului esențială pentru memorie.

Rolul receptorilor SST1 și SST4

Prin experimente efectuate pe șoareci modificați genetic și pe celule cultivate în laborator, cercetătorii au arătat că absența ambilor receptori, SST1 și SST4, determină o scădere a nivelurilor de neprilysin. Această scădere conduce la acumulare de amyloid beta în creier, iar animalele afectate au manifestat deficite de memorie. În schimb, stimularea acestor două receptori a condus la creșterea nivelului de neprilysin, reducerea acumulării de amyloid beta și îmbunătățirea comportamentelor legate de memorie.

Metodele utilizate în studiu

Echipa a combinat abordări genetice și farmacologice. Pe de o parte, au folosit modele de șoareci cu ablații genetice ale receptorilor pentru a evalua impactul lipsei acestora asupra expresiei neprilysin și a acumulării de Aβ. Pe de altă parte, au testat un compus conceput pentru a activa în mod specific receptorii SST1 și SST4, aplicându-l în modele animale care prezintă modificări asemănătoare bolii Alzheimer. Datele obținute atât din experimentele in vivo, cât și din studiile pe celule în cultură, au oferit o imagine coerentă asupra rolului acestor receptori în reglarea mecanismelor de curățare a amyloid beta.

Observații comportamentale și siguranță

Când stimularea receptorilor a fost aplicată la șoareci care prezentau acumulări similare celor din boala Alzheimer, nu doar că s-a observat o diminuare a plăcilor de amyloid beta, dar animalele au înregistrat și îmbunătățiri ale parametrilor de memorie testați în paradigme comportamentale. Cercetătorii notează, de asemenea, că tratamentul folosit în experimente nu a produs efecte secundare grave în modelele animale evaluate, un aspect esențial pentru relevanța clinică a oricărei terapii viitoare.

De ce este importantă această descoperire

Multe dintre terapiile avansate pentru boala Alzheimer se bazează în prezent pe anticorpi direcționați împotriva amyloid beta. Aceste tratamente pot fi eficiente în reducerea anumitor depozite, dar sunt, de regulă, foarte costisitoare și pot provoca reacții adverse semnificative la unii pacienți. Identificarea unor receptori care reglează în mod natural enzima responsabilă de degradarea Aβ deschide calea pentru dezvoltarea unor medicamente alternative, posibil sub formă de compuși de mică greutate moleculară, care să traverseze bariera hemato-encefalică și să fie administrate pe cale orală.

Potențialul tratamentelor pe bază de molecule mici

SST1 și SST4 fac parte din familia receptorilor cuplați cu proteina G (G protein-coupled receptors, GPCR). Această familie este printre cele mai bine cunoscute ținte farmacologice, deoarece numeroase medicamente existente vizează astfel de receptori și pot fi produse la costuri mai reduse și administrate sub formă de comprimate. Potențialul de a dezvolta molecule mici care activează SST1 și SST4 sugerează posibilitatea unor terapii mai accesibile și, probabil, cu mai puține efecte secundare decât terapiile pe bază de anticorpi.

Ce au spus liderii studiului

Per Nilsson, docent la Department of Neurobiology, Care Sciences and Society al Karolinska Institutet, a subliniat semnificația descoperirii pentru strategiile terapeutice viitoare. El a afirmat: „Rezultatele noastre arată că sistemul propriu al creierului pentru apărarea împotriva amyloid beta poate fi consolidat prin stimularea acestor receptori.”

Nilsson a mai explicat motivația pentru orientarea către molecule mici: „Dacă vom putea, în schimb, să dezvoltăm molecule mici care trec bariera hemato-encefalică, speranța noastră este că vom putea trata boala la un cost semnificativ mai mic și fără efecte secundare grave.”

Colaborare internațională și finanțare

Proiectul a fost rezultat al unei colaborări între Karolinska Institutet din Suedia, RIKEN Center for Brain Science din Japonia şi mai multe universităţi internaţionale. Studiul a beneficiat de finanţare oferită de mai multe organizaţii, enumerate în materialul publicat de cercetători:

• Consiliul de Cercetare al Suediei
• Fundaţia de Cercetare Hållsten
• Fundaţia Alzheimer
• Iniţiativa privată „Moduri inovatoare de a lupta împotriva bolii Alzheimer — Familia Leif Lundblad şi alţii”
• RIKEN

Cercetătorii au raportat că nu există conflicte de interes asociate cu acest studiu.

Publicarea și referința academică

Rezultatele studiului au fost publicate în Journal of Alzheimer’s Disease. Referinţa completă include lista autorilor şi detaliile bibliografice astfel cum apar în materialul original:

• Per Nilsson, Karin Sörgjerd, Naomasa Kakiya, Hiroki Sasaguri, Naoto Watamura, Lovisa Johansson, Makoto Shimozawa, Satoshi Tsubuki, Zhulin Zhou, Raul Loera-Valencia, Risa Takamura, Misaki Sekiguchi, Aline Pegel, Stefan Schulz, Takashi Saito, Nobuhisa Iwata, Bengt Winblad, Takaomi C Saido.
• „Somatostatin receptor subtypes 1 and 4 regulate neprilysin, the major amyloid-β degrading enzyme in brain.” Journal of Alzheimer’s Disease, 2025; 109 (2): 651 DOI: 10.1177/13872877251392782

Direcţii viitoare de cercetare

Pe baza rezultatelor obţinute, paşii următori includ optimizarea compușilor capabili să activeze SST1 și SST4, testarea siguranței și eficacității pe perioade mai îndelungate și, eventual, avansarea spre studii clinice la oameni. Deşi rezultatele în modelele animale sunt încurajatoare, tranziţia de la studii preclinice la tratamente umane implică etape riguroase de verificare, pentru a asigura atât eficacitatea, cât şi lipsa reacţiilor adverse semnificative la pacienţi.

Avantajele unei abordări centrate pe receptorii identificaţi

Avantajul principal al unei astfel de strategii este folosirea mecanismelor intrinseci ale creierului pentru a combate acumularea de proteine toxice. În loc să introducă în organism anticorpi costisitori sau alte molecule mari, terapia ar putea potenţa sistemele endogene care gestionează echilibrul proteic cerebral. Acest demers corespunde unei direcţii tot mai prezente în cercetarea biomedicală: stimularea sau restabilirea mecanismelor naturale de protecţie, cu scopul de a obţine rezultate durabile şi cu un profil de siguranţă favorabil.

Resurse şi acces la studiu

Materialul de informare publicat de Karolinska Institutet oferă o prezentare a descoperirii şi contextul ştiinţific al studiului. Detaliile studiului şi referinţa academică pot fi consultate prin comunicatul instituţiei şi prin referinţa DOI a lucrării:

Comunicatul Karolinska Institutet

Referinţa DOI a lucrării publicate în Journal of Alzheimer’s Disease

Aceste resurse oferă acces la datele publicate şi permit cititorilor interesaţi de detalii tehnice să consulte versiunea științifică a studiului.

Descoperirea receptorilor SST1 şi SST4 ca reglatori ai neprilysinului marchează un pas important în înţelegerea mecanismelor de protecţie ale creierului împotriva amyloid beta şi conturează posibilitatea unor terapii mai accesibile şi mai bine tolerate pentru pacienţii afectaţi de boala Alzheimer.