Cercetători elucidează mecanismul cheagurilor sangvine rare asociate vaccinurilor COVID cu vector adenoviral

Sursa foto: Sciencedaily

Mister dezlegat: cum apar rarissimele tromboze după vaccinuri adenovirale

O echipă internațională de cercetare condusă de Flinders University a identificat mecanismul molecular care explică apariția, în cazuri extrem de rare, a unor tulburări de coagulare asociate anumitor vaccinuri COVID bazate pe adenovirus sau chiar unor infecții naturale cu adenovirus. Descoperirea oferă o cale clară pentru proiectarea viitoarelor vaccinuri astfel încât să evite efectele adverse fără a diminua eficacitatea lor.

Cum produce sistemul imunitar această reacție nedorită

Cercetătorii au demonstrat că, la un număr foarte mic de persoane, sistemul imunitar poate confunda o proteină virală a adenovirusului cu o proteină umană normală denumită factorul plachetar 4 (PF4). Această „confuzie” determină organismul să genereze anticorpi care, prin activarea căilor de coagulare, pot declanșa formarea cheagurilor sangvine. Fenomenul este extrem de rar, însă identificarea cauzei moleculare este un pas esențial pentru reducerea riscului.

Dr. Jing Jing Wang, cercetător la Flinders University, explică că modificarea sau eliminarea proteinei adenovirale implicate poate împiedica apariția reacției: „Prin modificarea sau înlăturarea acestei proteine specifice a adenovirusului, viitoarele vaccinuri pot evita această reacție extrem de rară, continuând în același timp să ofere o protecție puternică împotriva bolii.”

De la VITT la explicarea moleculară a fenomenului

Această lucrare face parte din eforturile internaționale de a înțelege trombocitopenia și tromboza indusă de vaccin (cunoscută sub acronimul VITT), o afecțiune identificată pentru prima dată în timpul pandemiei COVID în 2021, după utilizarea unor vaccinuri bazate pe vectori adenovirali, inclusiv vaccinul Oxford-AstraZeneca folosit pe scară largă în Australia. Cercetătorii stabiliseră anterior că VITT este provocată de un autoanticorp patogen care vizează PF4.

Studii anterioare conduse de Dr. Wang și de profesorul Tom Gordon, șeful Departamentului de Imunologie la SA Pathology din Australia de Sud, au decodificat în 2022 structura acestui anticorp anti-PF4 și au identificat un factor genetic de risc legat de gena anticorpului IGLV3.21*02. Această descoperire a conectat cazuri în mai multe țări și a facilitat colaborarea de lungă durată cu Universitatea Greifswald, coordonată de profesorul Andreas Greinacher.

Dovezi comparate între infecție și vaccinare

În 2023, profesorul Theodore E. Warkentin de la McMaster University din Canada a raportat o afecțiune aproape identică cauzată de aceeași clasă de anticorpi anti-PF4 la pacienți cu infecții naturale cu adenovirus (cauzatoare de răceală comună), unele cazuri având evoluții fatale. Studiul de urmărire din 2024, realizat în colaborare între Flinders, Greifswald și McMaster, a arătat că anticorpii din cazurile asociate cu vaccinurile și cei din cazurile asociate cu infecțiile naturale erau indistinctabili, indicând adenovirusul însuși ca sursă a problemei, nu un ingredient specific al unui anumit vaccin. Totuși, la acel moment, mecanismul molecular exact rămânea neclar.

Descoperirea cheii moleculare: mimetismul molecular

Noua cercetare, publicată în New England Journal of Medicine, aduce piesa lipsă a puzzle-ului. Profesorul Tom Gordon afirmă că rezultatele reprezintă punctul culminant al unor ani de cercetare globală: „A fost o călătorie fascinantă cu o echipă internațională remarcabilă pentru a finaliza o trilogie de publicații în New England Journal of Medicine care să rezolve misterul acestui nou grup de tulburări de coagulare și, potențial, să traducă descoperirile noastre în vaccinuri mai sigure.”

Dr. Wang detaliază metoda care a făcut posibilă descoperirea: echipa a folosit o tehnică avansată de secvențiere prin spectrometrie de masă pentru a identifica mimetismul molecular dintre o proteină a vectorului adenoviral și ținta PF4. Această capacitate de a detecta asemănări moleculare le-a permis cercetătorilor să explice cum un răspuns imun normal la o proteină virală se poate transforma, în foarte rare cazuri, într-o reacție autoimună patogenă.

Proteina pVII, ținta ajustării în vaccinuri viitoare

O concluzie practică a studiului este identificarea proteinei pVII a adenovirusului drept antigenul declanșator care produce imitația moleculară cu PF4. Odată ce această proteină a fost identificată drept punctul critic, dezvoltatorii de vaccinuri pot interveni direct asupra secvenței pVII: fie prin modificarea acesteia, fie prin eliminarea părților specifice responsabile pentru mimetism, cu scopul de a păstra imunitatea conferită de vaccin, dar de a reduce riscul reacțiilor autoimune rare.

Imunologul profesor James McCluskey de la University of Melbourne și Peter Doherty Institute a caracterizat această lucrare drept un reper major în știință: „Este o iscodire moleculară strălucită, culminarea unui corp de muncă care desface baza genetică și structurală pentru modul în care un răspuns imun normal la o proteină virală duce la autoimunitate patogenă.”

Implicarea clinică și importanța pentru zonele cu utilizare extinsă a vaccinurilor adenovirale

Identificarea exactă a declanșatorului molecular are implicații practice semnificative. Modificările propuse pot fi implementate de către producătorii de vaccinuri pentru a genera noi versiuni ale vaccinurilor cu vector adenoviral care păstrează eficacitatea dar au un profil de siguranță îmbunătățit. Acest lucru este deosebit de important în regiunile în care vaccinurile bazate pe adenovirus rămân o componentă esențială a strategiei de prevenire a bolilor infecțioase, datorită costului, stabilității la depozitare sau altor avantaje logistice.

De asemenea, confirmarea faptului că același mecanism poate apărea atât după vaccinare, cât și după infecție naturală subliniază importanța monitorizării clinice și a recunoașterii rapide a semnelor VITT, precum și necesitatea unor strategii preventive și de tratament bine stabilite în contexte clinice.

Colaborare internațională și referințe științifice

Studiul a fost un efort comun care a implicat cercetători din mai multe instituții: Flinders University, Greifswald University, McMaster University și SA Pathology, între altele. Autorii lucrării au inclus o echipă extinsă de specialiști în imunologie, hematologie și proteomică. Lista completă a autorilor menționați în referința jurnalului este redată mai jos.

• Jing Jing Wang
• Linda Schönborn
• Theodore E. Warkentin
• Luisa Müller
• Thomas Thiele
• Lena Ulm
• Uwe Völker
• Sabine Ameling
• Sören Franzenburg
• Lars Kaderali
• Ana Tzvetkova
• Alex Colella
• Tim Chataway
• Chee Wee Tan
• Bridie Armour
• Alexander Troelnikov
• Lucy Rutten
• James McCluskey
• Roland Zahn
• Tom P. Gordon
• Andreas Greinacher

Referința jurnalului: Jing Jing Wang, Linda Schönborn, Theodore E. Warkentin, Luisa Müller, Thomas Thiele, Lena Ulm, Uwe Völker, Sabine Ameling, Sören Franzenburg, Lars Kaderali, Ana Tzvetkova, Alex Colella, Tim Chataway, Chee Wee Tan, Bridie Armour, Alexander Troelnikov, Lucy Rutten, James McCluskey, Roland Zahn, Tom P. Gordon, Andreas Greinacher. Adenoviral Inciting Antigen and Somatic Hypermutation in VITT. New England Journal of Medicine, 2026; 394 (7): 669 DOI: 10.1056/NEJMoa2514824

Context și literatură anterioară

Descoperirile recente se sprijină pe investigații publicate anterior, inclusiv o lucrare din 2022 care a decodificat structura anticorpului PF4 și a evidențiat un factor genetic de risc (IGLV3.21*02) legat de susceptibilitatea la VITT. Studiile ulterioare au comparat cazurile apărute după vaccinare cu cele apărute în urma infecțiilor naturale cu adenovirus și au relevat similitudini clare între anticorpii implicați, orientând atenția spre proteinele adenovirusului ca sursă comună a imitației moleculare. Un exemplu al unei astfel de lucrări comparative este raportul publicat în 2024 în New England Journal of Medicine care a arătat nediferențiabilitatea anticorpilor din cazurile legate de vaccin și cele legate de infecție.

Pentru detalii suplimentare despre etapele anterioare ale cercetării, pot fi consultate sintezele publicate de echipele implicate, precum și articolele din literatură de specialitate.

Un moment central al întregii investigații a fost combinarea expertizei în imunologie, genetică, hematologie și proteomică pentru a conecta datele structurale și genetice cu probele clinice, demonstrând modul în care o reacție imună normală la o proteină virală poate, în condiții foarte rare, să devină patogenă și să producă tromboză.

Următorii pași pentru dezvoltatorii de vaccinuri

Pe baza acestor rezultate, dezvoltatorii de vaccinuri pot analiza și modifica componentele vectorului adenoviral pentru a elimina sau altera secvențele proteinelor implicate în mimetismul molecular cu PF4. Aceste ajustări pot fi realizate păstrând antigenii esențiali care stimulează un răspuns imun protector, astfel încât vaccinurile rămân instrumente eficiente de prevenire a bolilor, dar cu un risc redus pentru reacții autoimune rare.

Implementarea modificărilor va necesita evaluări suplimentare preclinice și clinice pentru a confirma siguranța și eficacitatea variantelor modificate ale vaccinurilor, dar descoperirea mecanismului oferă o direcție clară și factibilă pentru aceste eforturi.

Studiul reprezintă un exemplu de succes al colaborării științifice internaționale, în care date clinice, investigații de laborator și tehnici avansate de analiză moleculară au condus la o înțelegere precisă a unei probleme complexe de sănătate publică.

Mai multe detalii relevante pot fi consultate în publicațiile științifice citate și în sintezele realizate de echipele universitare implicate, inclusiv analiza publicată în 2024 în New England Journal of Medicine care a comparat anticorpii din cazurile asociate cu vaccinare și cu infecție, precum și o prezentare anterioară disponibilă pe site-ul universității Flinders legată de descoperirile din 2022 (analiză Flinders 2022).