Cercetătorii identifică „comutatorul morții” din creier implicat în Alzheimer și opresc mecanismul la rozătoare

Sursa foto: Sciencedaily

Descoperirea unui mecanism molecular cheie în boala Alzheimer

O echipă condusă de prof. dr. Hilmar Bading de la Universitatea Heidelberg a identificat un proces molecular care pare să declanșeze moartea celulelor nervoase în boala Alzheimer. Cercetările, realizate în colaborare cu oameni de știință de la Universitatea Shandong din China, arată că o interacțiune toxică între două proteine esențiale determină pierderea neuronală și declinul cognitiv în modelele experimentale de boală. Pe baza acestei descoperiri, cercetătorii au testat o moleculă capabilă să blocheze această interacțiune și au obținut rezultate promițătoare la șoareci.

Ce sunt componentele implicate: receptorii NMDAR și canalul TRPM4

Interacțiunea dăunătoare descrisă de echipă include doi factori care au fost anterior studiați separat: receptorul NMDA (NMDAR) și canalul ionic TRPM4. Receptorii NMDA sunt esențiali pentru comunicarea dintre neuroni și se găsesc la suprafața celulei, atât la nivelul sinapselor, cât și în regiuni extra-sinaptice. Acești receptori sunt activați de glutamat, neurotransmițătorul implicat în multe mecanisme de plasticitate sinaptică.

Cercetătorii subliniază că funcția receptorilor NMDA depinde de localizarea lor: atunci când acționează în cadrul sinapselor, sprijină supraviețuirea neuronilor și susțin funcțiile cognitive. În schimb, atunci când interacțiunea cu TRPM4 are loc în afara sinapselor, comportamentul receptorilor se schimbă în mod dăunător. Această asociere formează ceea ce autorii descriu ca un „complex al morții”, o structură moleculară capabilă să deterioreze și să omoare neuroni, contribuind astfel la pierderea memoriei.

Un compus experimental rupe legătura toxică

Echipa a constatat că complexul neurotoxic NMDAR/TRPM4 este prezent în cantități mult mai mari la modelele de șoarece cu Alzheimer decât la animalele sănătoase. Pentru a viza acest mecanism, cercetătorii au utilizat un compus denumit FP802, un „inhibitor al interfeței TwinF” dezvoltat anterior în laboratorul condus de prof. Bading. Molecula FP802 se leagă la interfața TwinF, locul în care cele două proteine se unesc, și împiedică formarea conexiunii dintre TRPM4 și receptorii NMDA. Prin această legare, FP802 separă complexul toxic, înlăturând astfel semnalul care duce la moartea celulară.

Rezultate în modelul de șoarece

În experimentele realizate pe șoareci, tratamentul cu FP802 a perturbat cu succes interacțiunea dintre TRPM4 și receptorii NMDA. Animalele tratate au prezentat o încetinire clară a progresiei bolii, conform raportărilor echipei. Evaluările au arătat o reducere a deteriorării celulare tipice bolii Alzheimer, inclusiv o pierdere mai mică a sinapselor și pagube structural-funcționale reduse la nivelul mitocondriilor, organitele responsabile pentru producerea de energie celulară.

Aspectul comportamental a fost, de asemenea, afectat pozitiv: abilitățile de învățare și memorie au rămas în mare parte intacte la animalele tratate, semn că protecția celulară indusă de FP802 s-a tradus în beneficii funcționale. În plus, cercetătorii au observat o scădere semnificativă a acumulării de beta-amiloid în creier, o caracteristică definitorie a bolii Alzheimer.

O strategie terapeutică diferită: blocarea mecanismului downstream

Prof. Bading subliniază că abordarea echipei se distanțează de strategiile tradiționale care vizează direct formarea sau eliminarea amiloidului din creier. În schimb, cercetătorii blochează un mecanism celular downstream — complexul NMDAR/TRPM4 — care poate provoca moartea neuronilor și, într-un ciclu ce favorizează boala, promovează formarea depunerilor de amiloid. Această perspectivă pune accentul pe o interferență la nivelul unui pas molecular care face legătura între semnalele patologice și pierderea structurală a țesutului nervos.

Rezultatele anterioare ale echipei indicau că FP802 oferă efecte neuroprotectoare și în modele pentru scleroza laterală amiotrofică (ALS), o altă boală neurodegenerativă în care aceeași interacțiune proteică pare implicată. Acest aspect sugerează că inhibiția complexului NMDAR/TRPM4 ar putea reprezenta o strategie cu aplicabilitate mai largă în neurodegenerescență, nu doar în boala Alzheimer.

Atenție la pașii următori: de la rezultate preclinice la încercări clinice

Deși datele preclinice sunt promițătoare, prof. Bading avertizează că aplicarea clinică rămâne departe în viitor. Sunt necesare dezvoltări farmacologice complexe, experimente toxicologice amănunțite și studii clinice riguroase pentru a determina siguranța și eficacitatea unei astfel de molecule la om. Echipa lucrează acum, în colaborare cu compania FundaMental Pharma, pentru a perfecționa FP802 și a avansa pașii preclinici necesari pentru o posibilă utilizare terapeutică.

Citatul cercetătorilor

Dr. Jing Yan, care a făcut parte din echipa prof. Bading și care este acum afiliată FundaMental Pharma, a raportat: „La șoarecii cu Alzheimer tratați cu moleculă, progresia bolii a fost încetinită în mod semnificativ.”

Prof. Hilmar Bading a explicat diferența de abordare: „În loc să vizăm formarea sau eliminarea amiloidului din creier, blocăm un mecanism celular downstream, complexul NMDAR/TRPM4, care poate provoca moartea neuronilor și — într-un ciclu ce favorizează boala — promovează formarea depunerilor de amiloid.”

Susținere financiară și publicare

Studiul a primit sprijin financiar din mai multe surse atât din Europa, cât și din China. Finanțările menționate de autori au contribuit la realizarea experimentelelor și la analiza datelor care stau la baza concluziilor raportate. Printre finanțatorii enumerați se numără:

• Fundația Germană pentru Cercetare (German Research Foundation)
• Consiliul European pentru Cercetare (European Research Council)
• Fostul Minister Federal al Educației și Cercetării din Germania (former Federal Ministry of Education and Research)
• Fundația Națională pentru Știința Chinei (National Natural Science Foundation of China)
• Provincia Shandong din estul Chinei

Rezultatele cercetării au fost publicate în revista Molecular Psychiatry. Referința științifică completă este inclusă în materialele asociate studiului și cuprinde lista autorilor principali: Jing Yan, Xiaohui Yang, Guilin Li, Omar A. Ramirez, Anna M. Hagenston, Zhe-Yu Chen și Hilmar Bading. Articolul academic se intitulează „The NMDAR/TRPM4 death complex is a major promoter of disease progression in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease” și este accesibil prin identificatorul DOI.

Pentru detalii suplimentare privind comunicatul universității și contextul științific al descoperirii, materialele publicate pot fi consultate la pagina Universității Heidelberg și la articolul din jurnalul științific:

Pagina Universității Heidelberg privind descoperirea mecanismului

Acces la referința din Molecular Psychiatry (DOI)

Ce înseamnă aceasta pentru viitorul tratamentelor neurodegenerative

Descoperirea unei interacțiuni proteice care funcționează ca un „comutator al morții” deschide o cale nouă de intervenție: în loc să se concentreze exclusiv pe țintirea amiloidului, strategia propusă la Heidelberg vizează un mecanism comun ce poate lega semnalele patologice de declinul celular. Această abordare pune în valoare ideea că blocarea semnalizării dăunătoare la nivel molecular poate proteja structura neuronală și funcția cognitivă, chiar dacă depunerile de amiloid au început deja să se formeze.

Rămâne însă esențială continuarea testelor riguroase înainte de a putea aprecia potențialul clinic real al unei molecule precum FP802. Pașii următori includ optimizarea compusului, verificări de siguranță și studii clinice care să evalueze eficacitatea la pacienți, dar și posibilitatea ca strategia să fie utilă în alte boli neurodegenerative în care aceeași interacțiune moleculară are un rol patogen.

Studiul reprezintă un exemplu de cercetare translatională, în care descoperiri fundamentale despre interacțiunile proteice sunt folosite pentru a dezvolta intervenții terapeutice potențial aplicabile în condiții umane. Colaborarea dintre universități și industrie, precum cea dintre Universitatea Heidelberg și FundaMental Pharma, reflectă eforturile curente de a transforma insight-urile moleculare în terapii testabile clinic.

Materialul informativ sumarizat în acest articol a fost publicat inițial pe pagina de știri a Universității Heidelberg și reflectă datele descrise în publicația din Molecular Psychiatry.

Pagina articolului pe ScienceDaily