O enzimă din metabolismul grăsimilor ar putea deschide o nouă cale în tratamentul bolii Parkinson

Sursa foto: Digi24

Cercetători din Singapore au identificat în interiorul celulelor nervoase un mecanism metabolic care influenţează evoluţia bolii Parkinson şi care ar putea oferi o direcţie complet nouă pentru dezvoltarea terapiilor. Echipa de la Nanyang Technological University a arătat că o enzimă implicată în sinteza lipidelor, glicerol-3-fosfat aciltransferază (GPAT), sporeşte efectele toxice ale proteinei alfa-sinucleină, o componentă centrală în patologia bolii Parkinson. Studiul a fost publicat în revista Nature Communications.

Legătura dintre metabolismul grăsimilor şi toxicitatea alfa-sinucleinei

Autorii lucrării descriu cum modificările în modul în care celulele nervoase procesează grăsimile pot amplifica dăunarea indusă de alfa-sinucleină, proteina care se acumulează în creierul pacienţilor cu boala Parkinson. În experimentele efectuate, activitatea crescută a enzimei GPAT a fost asociată cu perturbări ale funcţiei celulare care, pe ansamblu, cresc toxicitatea proteinei.

Această constatare leagă două arii biologice importante: agregarea proteică, deja bine cunoscută în contextul bolii Parkinson, şi homeostazia lipidică a celulelor nervoase. Conform autorilor, perturbările în metabolismul lipidic determină un «efect cumulativ» asupra neuronilor, combinând stresul metabolic cu agresiunea directă generată de alfa-sinucleină.

Experimente pe musculiţe şi celule cerebrale

Pentru a testa ipoteza, cercetătorii au folosit modele experimentale diferite: musculiţe de oţet modificate genetic şi celule cerebrale prelevate de la şoareci şi cultivate în laborator. Reducerea activităţii GPAT în aceste sisteme a condus la scăderea nivelului de afectare neuronală observată în prezenţa alfa-sinucleinei.

La nivel celular, s-a observat că mitocondriile — organitele responsabile cu producerea de energie — erau afectate direct de activitatea GPAT. Funcţia mitocondrială a fost compromisă, ceea ce a redus capacitatea celulelor de a genera energie şi a accentuat vulnerabilitatea neuronală. În paralel, activitatea GPAT a crescut toxicitatea alfa-sinucleinei, ceea ce a dus la o deteriorare cumulativă a celulelor nervoase testate.

Detalii ale efectelor observate

Intervenţiile care au redus activitatea enzimei au fost asociate cu îmbunătăţiri consistente ale parametrilor evaluaţi: mai puţină pierdere neuronală, funcţie motorie păstrată într-o măsură mai mare în modelele animale şi diminuarea fenomenelor legate de metabolismul lipidic ce însoţesc toxicitatea proteică.

Model genetic pentru studierea bolii

O parte importantă a studiului a folosit musculiţe modificate genetic pentru a produce cantităţi crescute de alfa-sinucleină umană, un model frecvent utilizat în cercetarea bolii Parkinson. Pe măsură ce aceste organisme îmbătrâneau, ele au dezvoltat simptome asemănătoare celor din boala Parkinson, cum ar fi tulburările de mişcare şi pierderea celulelor nervoase.

Analiza genetică a identificat mai multe gene care influenţează toxicitatea indusă de alfa-sinucleină. Dintre acestea, gena denumită mino a avut un impact notabil: codifică enzima GPAT. Modificările funcţiei acestei gene au avut consecinţe directe asupra simptomatologiei observate în musculiţe: reducerea activităţii mino a fost legată de o pierdere neuronală mai mică şi de o ameliorare a funcţiei motorii, în timp ce creşterea activităţii genetice a agravat simptomele.

Un inhibitor al GPAT, testat în modele experimentale

Cercetătorii au folosit, de asemenea, un compus farmacologic cunoscut sub numele FSG67, care inhibă activitatea GPAT şi fusese investigat anterior în contextul tulburărilor metabolice. Administrarea FSG67 a redus în mod clar efectele nocive asociate alfa-sinucleinei în musculiţe: s-a diminuat agregarea proteinei şi s-au ameliorat perturbările legate de metabolismul grăsimilor.

Efecte similare au fost obţinute şi în celulele cerebrale de şoarece cultivate în laborator, unde inhibarea GPAT a condus la reducerea semnelor de stres metabolic şi la atenuarea fenomenelor toxice induse de alfa-sinucleină. Aceste rezultate susţin ideea că modularea metabolismului lipidic în neuron ar putea avea un efect protector în faţa mecanismelor de boală relevante pentru Parkinson.

Ţintirea metabolismului grăsimilor — o strategie terapeutică promiţătoare

Autorii studiului subliniază că perturbarea excesivă a metabolismului lipidic în celulele nervoase amplifică semnificativ toxicitatea alfa-sinucleinei. Prin urmare, intervenţia asupra căilor care reglează sinteza şi gestionarea lipidelor, şi în special inhibarea enzimei GPAT, a redus aceste efecte atât în modelul de musculiţă, cât şi în celulele de şoarece.

Acest tip de abordare s-ar diferenţia de terapiile existente, deoarece s-ar adresa nu doar simptomelor, ci unui mecanism celular care pare să contribuie direct la deteriorarea neuronală. În prezent, boala Parkinson rămâne o afecţiune neurodegenerativă pentru care nu există tratamente capabile să modifice cursul bolii pe termen lung; descoperirea unui factor metabolic implicat în amplificarea toxicităţii proteice deschide astfel o posibilă cale de intervenţie care merită investigată în continuare.

Paşii următori în cercetare

Autorii recomandă continuarea cercetărilor pentru a confirma rezultatele şi pentru a evalua fezabilitatea dezvoltării unor inhibitori ai GPAT ca opţiuni terapeutice viitoare. Acest traseu include validarea efectelor în modele animale mai complexe şi, ulterior, investigarea siguranţei şi eficacităţii compuşilor care vizează GPAT în context preclinic şi clinic.

Studiul evidenţiază importanţa unei viziuni integrate asupra bolilor neurodegenerative: nu doar proteinele care se agregează contează, ci şi mediul metabolic celular în care acele proteine acţionează. Adaptarea strategiilor terapeutice astfel încât să cuprindă şi corecţia disfuncţiilor metabolice ar putea, pe termen lung, să ofere noi resurse în lupta împotriva bolii Parkinson.

Rezultatele au fost semnalate în presa internaţională şi preluate în sinteză de agenţii de ştiri, iar detaliile științifice sunt disponibile în raportul publicat în Nature Communications. Studiul a fost realizat de cercetători de la Nanyang Technological University din Singapore şi ridică întrebări esenţiale despre modul în care reglarea lipidică la nivel neuronal poate determina vulnerabilitatea în boala Parkinson.

În prezent, cercetătorii anunţă că vor continua explorarea acestui mecanism şi vor urmări dezvoltarea unor inhibitori direcţi ai GPAT, precum şi evaluarea impactului lor asupra evoluţiei bolii în modele experimentale adecvate.